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Polymer-Bibliothek für RNA-basierte Therapieansätze

12.07.2024

Die Arbeitsgruppe von LMU-Pharmazeutin Olivia Merkel hat die Synthese von Polymer-Nanopartikeln optimiert, die in Zukunft RNA-Wirkstoffe gezielt im Körper verteilen sollen.

Olivia Merkel ist Leiterin der neu veröffentlichten Studie. | © Florian Generotzky / LMU

Die RNA-Therapie mit Polymer-Nanopartikeln gilt als vielversprechender Ansatz zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Dabei werden Polymere als „Nanocarrier” eingesetzt, um RNA-Medikamente präzise in die richtigen Zielzellen zu transportieren. Die Herstellung solcher Polymere gestaltet sich jedoch komplex und anspruchsvoll.

In einer aktuellen Publikation aus der Arbeitsgruppe von Olivia Merkel, Professorin für Drug Delivery im Department Pharmazie der LMU, wurde der Fokus auf sogenannte Spermin-modifizierte Polybeta-Aminoester (PBAEs) gelegt, eine Polymerart, die häufig für die Formulierung und Delivery von Nukleinsäuren verwendet wird. „Wir haben eine Bibliothek von 27 verschiedenen Polymeren synthetisiert und charakterisiert, unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren wie dem Verhältnis der Ausgangsmaterialien, der Temperatur und der Reaktionszeit“, erklärt Merkel.

Faktoren, die die Polymerisation signifikant beeinflussen, werden anhand statistischer Auswertung einer Bibliothek von 27 Polymeren identifiziert, die sich besonders für therapeutisches RNA-Delivery eignen. | © Merkel Lab

Ein sogenanntes „Design-of-Experiment“, das Einflussfaktoren von Versuchen anhand von Statistik identifiziert, ermöglichte es, viele Informationen aus nur wenigen Experimenten zu gewinnen. Die Polymere wurden chemisch analysiert, um ihre Zusammensetzung und molekularen Eigenschaften zu verstehen. Zudem wurde ein computerbasiertes Skript entwickelt, um den komplexen Prozess der Polymerisation besser zu erfassen und für zukünftige Synthesen vorherzusagen. „Unsere Forschung trägt dazu bei, die Qualität, Effizienz und Präzision von RNA-Medikamenten zu verbessern“, meint Merkel zu den Ergebnissen der Studie.

Adrian Kromer, Felix Sieber-Schäfer, Johan Farfan Benito & Olivia M. Merkel: Design of Experiments Grants Mechanistic Insights into the Synthesis of Spermine-Containing PBAE Copolymers. ACS Publications 2024

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Gute Lehre: Preise für innovative Lehre und studentische Forschung

12.07.2024

Am „Tag für gute Lehre” an der LMU werden am 12. Juli LMU Forschungspreise für exzellente Studierende sowie LMU Lehrinnovationspreise für Dozierende vergeben.

Am Tag für Gute Lehre hat die LMU 15 Preisträgerinnen und Preisträger beziehungsweise Teams ausgezeichnet. © LMU

Aus der Fakultät für Chemie und Pharmazie wurden 2 Studierende für Ihre Arbeiten geehrt:

Ni(II)-Catalysed Negishi Cross-Coupling Reactions with Chiral Pyridine-Hydrazone Ligands for Atroposelective Biaryl Synthesis

Fakultät für Chemie und Pharmazie
Damian Groß

Damian Groß hat eine neue Methode zur stereoselektiven Synthese von Biaryl-Atropisomeren entwickelt und optimiert. Diese Verbindungen sind als Reagenzien, Katalysatoren und Medikamente von großer Bedeutung und bilden wichtige Strukturen für neue funktionale Moleküle in Technik und Medizin. Groß wandte im Rahmen dieser Arbeit vielseitige präparative organisch-chemische Labortechniken an. Die von ihm erzielten Ergebnisse ermöglichen zukünftig eine breite Anwendung dieser Methodik, insbesondere zur Synthese neuer Liganden und anderer Naturstoffe sowie Medikamente. Besonders hervorzuheben ist die leichte Zugänglichkeit des Katalysatorsystems, die einfache Umsetzbarkeit und der Verzicht auf teure Reagenzien. Seine Ergebnisse wurde bereits in einem renommierten Fachjournal veröffentlicht.

Design and synthesis towards Trx-selective inflammatory-regulating prodrugs utilising self-immolative spacers”

Fakultät für Chemie und Pharmazie
Julia Brandmeier

Julia Brandmeiers Projekt ermöglichte Design, Synthese und bereits praktische Anwendungen einer neuen Klasse von Diagnostika zum Verständnis des Stoffwechsels sowie therapeutischer Arzneimittelkandidaten. Diese wurden entwickelt, um mit einem der wichtigsten metabolischen Netzwerke in Zellen zu interagieren, dem Thioredoxin-System der Thiol/Disulfid-Oxidoreduktasen. Es spielt eine wesentliche Rolle etwa bei DNA-Synthese und Entzündungsreaktion und reguliert die Reparatur von Schäden in Zellen. Bislang war es schwierig, diese Enzymklasse selektiv mit kleinen Molekülen anzuzielen. Durch die Überwindung der Barriere bei der Anpassung zwischen bestimmten Disulfid-Enzymen und aminhaltigen Wirkstoffen hat die Arbeit starken Modellcharakter. Brandmeiers Forschung umfasste grundlegende Chemie und organische Synthese, chemische Biologie, pharmazeutische und medizinische Chemie sowie Biochemie und Zellbiologie. Sie wird bereits in Anwendungsfälle an der LMU übertragen und weiterentwickelt – von Diagnostika bis zu antiproliferativen Krebstherapeutika.

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Oberstufe im Labor am Unitag Juni 2024

17.07.2024

Am 7. Juni fand an unserer Fakultät wieder der beliebte Unitag für Schülerinnen und Schüler statt.

Am Unitag besuchte wieder eine Gruppe von ausgewählten Schülerinnen und Schülern der Oberstufe unsere Fakultät, um das Studium der Chemie und Biochemie kennenzulernen. Auf dem Programm standen ein wissenschaftlicher Vortrag über Katalyse, der Besuch einer regulären Biochemie-Vorlesung und die Möglichkeit, in den Forschungslabors der Departments Chemie und Biochemie selbst zu experimentieren.

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Prof. Olivia Merkel erhält Auszeichnungen der CRS

16.07.2024

Im Rahmen ihrer Jahrestagung in Italien hat die „Controlled Release Society“ (CRS) zwei Auszeichnungen an Prof. Olivia Merkel für ihre Verdienste um die Gesellschaft vergeben.

Foto: Credits CRS

Die „Controlled Release Society“ (CRS) hielt ihre Jahrestagung vom 8. bis 12. Juli in Bologna, Italien, ab, und Prof. Olivia Merkel erhielt nicht nur eine, sondern zwei Auszeichnungen für ihre Verdienste um die Gesellschaft.

Sie wurde in das College of Fellows der CRS aufgenommen und erhielt die „Medal of Honor“ der Skin and Mucosal Delivery Focus Group. Olivia Merkel war 2020 Präsidentin der deutschen Sektion der CRS und von 2020 bis 2022 Vorsitzende der Skin and Mucosal Delivery Focus Group. Es war eine arbeitsreiche Woche, da sie auch an einer Podiumsdiskussion zusammen mit der ERC-Präsidentin Prof. Maria Leptin und anderen ERC-Preisträgern teilnahm, ihre Forschung in einem eingeladenen Vortrag präsentierte und an zwei Redaktionssitzungen teilnahm. Die CRS ist die Heimat für Experten, die sich der Wissenschaft der Wirkstofffreisetzung widmen.

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Proof of Concept Grant für Thomas Carell

16.07.2024

Der LMU-Chemiker wird mit einem Grant des Europäischen Forschungsrats gefördert, um einen neuen Wirkstoff zur Behandlung von Leukämie bei Hochrisikopatienten in die Praxis zu bringen.

Professor Thomas Carell. | © LMU

Professor Thomas Carell, Leiter des Instituts für Chemische Epigenetik der LMU, wird vom Europäischen Forschungsrat (ERC) seit dem Jahr 2016 mit einem hoch dotierten ERC Advanced Grant gefördert. Nun erhält der Chemiker darauf aufbauend einen Proof of Concept Grant. Mit diesem Programm unterstützt der ERC Forscherinnen und Forscher dabei, ihre Ergebnisse aus der Forschung in die Praxis zu überführen.

Thomas Carell erforscht, wie und warum der Organismus Nukleinsäuren wie die Erbmoleküle DNA und RNA chemisch modifiziert. Eine solche Modifikation ist beispielsweise das Einfügen von Methyl-Gruppen durch Enzyme, die als Methyltransferasen bezeichnet werden. Die Methylierung ist wichtig für die Regulation der Genaktivität, aber sie kann auch an der Entstehung von Krebs beteiligt sein. Sogenannte hypomethylierende Wirkstoffe hemmen gezielt Methyltransferasen und werden zur Behandlung von Erkrankungen des blutbildenden Systems wie AML (akute myeloische Leukämie) und MDS (myelodysplastisches Syndrom) regelmäßig bei älteren Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand eingesetzt.

Vielversprechender Kandidat

Allerdings sind die Behandlungsmöglichkeiten derzeit durch die Instabilität dieser Wirkstoffe eingeschränkt. Trotz der Erforschung alternativer therapeutischer Ansätze besteht deshalb für diese Patientengruppe ein erheblicher Bedarf für milde Therapieoptionen mit hohen Erfolgsquoten. Hier setzt Carell an. Mit dem Wirkstoff Carbacitabin (CAB) konnte er einen stabileren Wirkstoff entwickeln, der im AML-Mausmodell eine bessere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität als bisherige Therapeutika zeigte. Daher ist CAB ein vielversprechender Kandidat für die Leukämiebehandlung von Hochrisikopatienten.

In seinem neuen Projekt leuCAB (Preclinical Development of new nucleoside-based drug against leukemia) will Carell nun wesentliche präklinische Schritte vorantreiben, um das Potenzial von CAB auszuschöpfen. Dazu gehören eine weitere Optimierung der Struktur des Wirkstoffs und umfassende präklinische Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CAB. Darüber hinaus soll die CAB-Synthese gesteigert werden, um den Bedarf für präklinische und klinische Studien decken zu können. Für die Durchführung von klinischen Studien will Carell die Gründung eines Spin-off-Unternehmens vorantreiben und dafür verschiedene wichtige Interessengruppen einbinden. „Dieser umfassende Ansatz wird die effektive Überführung von CAB vom Labor in die Praxis sicherstellen und Patienten neue Hoffnung geben, insbesondere jenen, die mit AML und MDS zu kämpfen haben“, sagt Carell.

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Professorin Regina de Vivie-Riedle verstorben

10.07.2024

Regina de Vivie-Riedle, geboren 1958 in Wuppertal, verstarb nach langer, schwerer Krankheit am 20. Juni 2024 im Alter von 66 Jahren.

Nach einem Chemiestudium an der Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, wurde Regina de Vivie-Riedle 1987 bei Professorin Sigrid D. Peyerimhoff an der Universität Bonn promoviert. Es folgte ein Postdoktorat am Max-Planck-Institut für Quantenoptik in Garching (1988 - 1990) sowie an der University of Colorado, Boulder, USA (1991 - 1992). Unterstützt durch ein Habilitationsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft war sie 1994 – 1997 als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Physikalische und Theoretische Chemie an der FU Berlin tätig, wo sich Regina de Vivie-Riedle 1997 in der Theoretischen Chemie habilitierte.

Nach einer Position als C3-Gruppenleiterin am Max-Planck-Institut für Quantenoptik, Garching (1997-2002) war Regina de Vivie-Riedle seit 2002 bis zu ihrem Lebensende als außerplanmäßige Professorin für Theoretische Chemie an der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München tätig.

De Vivie-Riedles Forschungsschwerpunkt war die numerische Beschreibung chemischer Dynamik mit Hilfe von quantendynamischen Methoden. Bereits früh hat sich de Vivie-Riedle mit zukunftsweisenden Themen, wie beispielsweise der quantenmechanischen Kontrolle chemischer Reaktionen durch Lichtfelder sowie auf molekularen Systemen basierendem ‚Quantum Computing‘ beschäftigt. Ihre Forschung ermöglichte tiefgreifende mikroskopische Einblicke in die Dynamik chemischer Reaktionen. Während ihrer Laufbahn hat de Vivie-Riedle das Feld der theoretischen Femtochemie in Deutschland maßgeblich mitgeprägt.

Regina de Vivie-Riedle hat nicht nur wissenschaftlich im Bereich der Theoretischen Chemie und Quantendynamik hervorragende Leistungen erbracht, sondern auch als Studiendekanin und Frauenbeauftragte die Fakultät über viele Jahre überragend unterstützt. Ihr Vermächtnis wird durch die zahlreichen Veröffentlichungen und die Generationen von Chemikerinnen und Chemikern, die sie ausgebildet und inspiriert hat, fortbestehen. Mit Regina de Vivie-Riedle verlieren wir eine großartige, hochgeschätzte Kollegin, die unswissenschaftlich und menschlich begeistert hat. Wir werden sie schmerzlich vermissen.

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Neue Materialien: Syntheseweg für aussichtsreiche Nitrid-Verbindungen gefunden

25.06.2024

LMU-Chemikern gelang erstmals die Synthese von Nitriden vom Ruddlesden-Popper-Typ. Dies öffnet Türen zu neuen Materialien mit einzigartigen Eigenschaften.

Ruddlesden-Popper-Verbindungen sind eine Materialklasse deren besondere Schichtstruktur sie für zahlreiche Anwendung interessant machen – etwa als Supraleiter, in der Photovoltaik oder als Katalysatoren. Bisher gab es zahlreiche Halogenide und Oxide dieses Strukturtyps, aber keine Nitride. Trotzdem lassen Ruddlesden-Popper-Nitride herausragende Materialeigenschaften erwarten– allerdings war es bisher nicht möglich, solche Nitride tatsächlich herzustellen.

Jetzt haben Forschende um Dr. Simon Kloß vom Department Chemie der LMU einen speziellen Syntheseweg entwickelt, mit dem sie erstmals Nitrid-Materialien herstellen konnten, die im Ruddelsden-Popper-Strukturtyp kristallisieren, wie sie im Fachmagazin Nature Chemistry berichten.

Große Stabilität von Stickstoff als Herausforderung

Die große Stabilität der molekularen Dreifachbindung im Stickstoffmolekül (N2) und die geringe Elektronenaffinität des Elements stellten die Chemiker vor große Herausforderungen, die Stickstoff-reichen Ruddelsden-Popper Nitride herzustellen. Den Durchbruch schafften sie, indem sie Synthesen unter extremen Bedingungen durchführten; mithilfe von Großvolumenpressen komprimierten sie ihre Proben mit Drücken von acht Gigapascal, was 80.000 bar entspricht. Unter Verwendung einer aktiven Stickstoffquelle wie Natriumazid gelang es ihnen auf diese Weise, erfolgreich die Seltenerd-Übergangsmetallnitrid-Verbindungen herzustellen.

„Wir gehen davon aus, dass wir die neue Materialklasse der nitridischen Ruddelsden-Popper Verbindungen mit unserer neuen Synthesestrategie systematisch untersuchen können“, sagt Kloß. Dies zeigten die Wissenschaftler, indem sie drei neue Verbindungen dieser Materialklasse untersuchten, ein Cer-Tantal-Nitrid (Ce2TaN4) und Praseodym- beziehungsweise Neodym-Rhenium-Nitrid (Ln2ReN4 (Ln = Pr, Nd)). „Diese drei ersten Materialien weisen bereits eine reiche Vielfalt an strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften auf“, sagt Kloß.

Die Praseodym- und der Neodym-Verbindung wiesen spannende magnetische Eigenschaften auf, so ist die Neodym-Verbindung ein bemerkenswerter Hartferromagnet mit irreversiblem magnetischem Verhalten. Die Tantalverbindung ist ein Halbleiter, dessen Eigenschaften ihn für Anwendungen im Energy-Conversion Bereich oder als Ferroelektrikum spannend macht. „Die gleiche synthetische Methode wird wahrscheinlich zu anderen Ruddlesden-Popper-Nitrid-Zusammensetzungen und deren Derivaten führen“, erklärt Kloß. „Somit wartet eine große neue Klasse von Nitriden auf ihre Erforschung.“

M. Weidemann, D. Werhahn, C. Mayer, S. Kläger, C. Ritter, P. Manuel, J. P. Attfield & Simon D. Kloß: High-pressure synthesis of Ruddlesden–Popper nitrides. Nature Chemistry (2024)

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Zuschauen, wie ein Material entsteht

17.06.2024

Mit einer Liveschaltung ins Reaktionsgefäß beobachten LMU-Forschende chemische Reaktionen bei der Arbeit. Ihre Ergebnisse helfen dabei, die nächste Generation von Energiematerialien herzustellen.

Wer einen Film im Labor drehen will, braucht spezielles Equipment. Vor allem dann, wenn die Akteure für unsere Augen unsichtbare Moleküle sind, die miteinander reagieren. „Man kann sich das Ganze vorstellen, als würde man versuchen, kleinste Lavaströme während eines Vulkanausbruchs zu filmen“, sagt Emiliano Cortés, Professor für Experimentalphysik und Energiekonversion an der LMU und Mitglied im Exzellencluster e-Conversion. „Dafür reicht die Handy-Kamera nicht aus, sondern man muss erst eine spezielle Methodik entwickeln, um das sichtbar zu machen.“

Doch es lohnt sich – insbesondere dann, wenn das Produkt der Reaktion ein aussichtsreiches Energiematerial ist: die sogenannten Covalent Organic Frameworks (COFs). Diese noch recht junge Materialklasse hat großes Anwendungspotenzial in Batterien oder bei der Wasserstoffherstellung. Doch trotz zwanzig Jahren intensiver Forschung ist nach wie vor ungeklärt, was bei der Herstellung tatsächlich abläuft. Die Entwicklung von Materialien funktioniert daher oft nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum.

Christoph Gruber, Mitglied im Exzellenzcluster e-Conversion, untersucht im Labor die Syntheseprozesse live mithilfe eines speziellen Mikroskops. © Nano Energy Group / LMU

Syntheseprozesse optimieren

© Nano Energy Group / LMU

Das gilt bislang auch für die COFs, bei denen mehrere Molekülkomponenten während der Synthese den richtigen Platz finden müssen. Nur dann bildet sich die gewünschte poröse Gerüststruktur über weite Bereiche. „Herauszufinden, warum die Synthese nur unter bestimmten Bedingungen funktioniert und unter anderen nicht, hat mich schon seit meinem Masterstudium interessiert. Unser Ansatz in diesem Projekt war, die Werkzeuge der Physik zu nutzen, um Chemikerinnen und Chemiker bei ihrer Arbeit zu unterstützen. Wir wollten etwas mehr Licht in die komplexen Syntheseprozesse bringen und sie dadurch optimieren“, erklärt Christoph Gruber, der im Rahmen seiner Doktorarbeit im Team von Cortés an diesem Thema forscht. Zu diesem Zweck wandten sich die beiden an die Forschungsgruppe von LMU-Chemikerin Professorin Dana Medina, die sich auf die Synthese von COFs spezialisiert hat, um eine Zusammenarbeit zu etablieren.

Für die Filmaufnahme mit den Molekülstars verwendete Gruber ein spezielles Mikroskop. Dem Team gelang es damit, den Bildungsmechanismus der COFs auf der Nanoebene zu verfolgen. Ihre Ergebnisse und ein Video, das die in der Synthese ablaufenden Prozesse in Echtzeit zeigt, veröffentlichten die LMU-Forschenden kürzlich im Fachmagazin Nature.

Frühzeitige Ordnung ausschlaggebend

Die Synthese der molekularen Gerüststrukturen verlangt vor allem eins: eine präzise Kontrolle der Reaktion und Selbstorganisation der vorliegenden Molekülbausteine. „Nur so erreicht man eine hochkristalline Struktur mit einer weitreichenden Ordnung und eben die gewünschte Funktionalität“, sagt Medina. „Allerdings ist das Wissen über die frühen Stadien der Nukleation und des Wachstums sehr lückenhaft. Das hat die Entwicklung effektiver Synthesemethoden bislang sehr behindert. Wir waren daher äußerst gespannt darauf, die Reaktion zu visualisieren, während sie sich entfaltet, vor allem in den frühesten Stadien, in denen die gemischten molekularen Komponenten zu reagieren beginnen.“

Genau hier setzte Gruber mit seinen Forschungen an, indem er eine – auf den ersten Blick – unkonventionelle Methode wählte, um Licht in die Anfangsszenerie der COF-Bildung zu werfen: die iSCAT-Mikroskopie. Das Kürzel steht für interferometric scattering, also interferometrische Lichtstreuung, und wird gerne in der Biophysik eingesetzt, um beispielsweise die Wechselwirkung von Proteinen zu untersuchen. Das Messprinzip beruht darauf, dass selbst kleinste Partikel aus wenigen Molekülen eingestrahltes Licht streuen. Überlagern sich diese Lichtstreuungen, kommt es wie bei Wellen im Schwimmbad zu Interferenzen, das heißt größeren und kleineren Wellen – je nachdem, wie sich die Wellen überlagern. „Wir zeichnen diese Lichtmuster mit einer hochauflösenden Kamera auf und durch spätere Bildbearbeitung erhalten wir dann Bilder, die uns zum Beispiel nanoskalige COF-Partikel zeigen“, erklärt Gruber. Der Clou ist, dass sich die iSCAT-Methode für dynamische Prozesse und so auch für Echtzeitmessungen eignet. Damit können die Forschenden der Synthese sozusagen live zuschauen.

Emiliano Cortés leitet das Team, dem es erstmals gelungen ist, chemische Reaktionen bei der Synthese neuartiger Energiematerialien live zu beobachten. © Florian Generotzky / LMU

Tröpfchen mit Talenten

Bereits unmittelbar nach dem Reaktionsstart stellten die Forscher überraschend fest, dass im transparenten Reaktionsmedium winzige Strukturen vorliegen. „Die Bilder haben uns gezeigt, dass nanometergroße Tröpfchen einen essenziellen Part der Synthese übernehmen können. Obwohl sie extrem klein sind, kontrollieren sie die gesamte Kinetik zu Beginn der Reaktion“, sagt Gruber. „Bislang wusste man nichts von ihrer Existenz, aber für die Formierung der COFs, die wir untersucht haben, haben sich die Nano-Tröpfchen als extrem wichtig herausgestellt. Fehlen sie, läuft die gesamte Reaktion zu schnell ab und die gewünschte Ordnung geht verloren.“

Mit der iSCAT-Methode gelang es dem LMU-Team, einen Film aufzunehmen, der die Bildung der Molekülgerüste von Anfang an zeigt – mit einer Sensitivität von wenigen Nanometern. „Bestehende Techniken konnten den Start der Reaktion mit diesen nanoskaligen und millisekundenlangen Prozessen nicht in Echtzeit erfassen“, sagt Cortés. „Diese Wissenslücke konnten wir jetzt mit unseren Forschungen schließen. Gleichzeitig bekommen wir ein ganzheitliches Bild über die frühen Stadien der Reaktion und die fortschreitende Bildung der COFs.“

Energiediät für die Synthese

Den Film-Snip und die resultierenden Analysen nutzten die Forschenden zudem, um ein energieeffizientes Synthesekonzept zu entwerfen. „Wir haben aufbauend auf unseren Ergebnissen herausgefunden, wie sich die Reaktionsbedingungen jetzt rational designen lassen“, erklärt Medina. „Durch die Zugabe von normalem Kochsalz konnten wir beispielsweise massiv die Temperatur reduzieren, sodass sich die Molekülgerüste statt bei 120 Grad Celsius bereits bei Raumtemperatur bilden.“

Die Forschenden sind überzeugt, dass ihre Ergebnisse großen Einfluss auf die Art und Weise haben werden, wie man über die Synthese der über 300 verschiedenen COFs denkt, und somit womöglich auch ihre industrielle Produktion vorantreiben. Diese Ergebnisse könnten weitreichende Auswirkungen auf die Synthese anderer Materialien und auf chemische Reaktionen haben, die bisher noch nicht in Echtzeit beobachtet wurden. Die LMU-Forscher sind begeistert, neue Filme zu erstellen, in denen Moleküle die Hauptrolle spielen.

Christoph G. Gruber, Laura Frey, Roman Guntermann, Dana D. Medina, Emiliano Cortés: Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando. Nature, 2024.

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Aktivierung der angeborenen Immunität: Wichtiges Puzzleteil gefunden

02.05.2024

LMU-Forschende haben das komplexe Zusammenspiel verschiedener Enzyme rund um den Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7) entschlüsselt, der eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Viren spielt.

Die Forschenden kamen der Funktion von TLR7 mithilfe eines breiten Spektrums an Technologien auf die Spur. | © jan Greune

Bei der angeborenen Immunabwehr von Viren ist der Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7), der in dendritischen Zellen des Immunsystems zu finden ist, von zentraler Bedeutung. Dort erkennt TLR7 einzelsträngige virale und andere fremde RNA und aktiviert die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren. Fehlfunktionen dieses Rezeptors spielen etwa bei Autoimmunerkrankungen eine Rolle. Umso wichtiger ist, den genauen Mechanismus der Aktivierung von TLR7 zu kennen und bestenfalls zu modulieren.

Forschende um Professor Veit Hornung und Marleen Bérouti vom Genzentrum und vom Department für Biochemie der LMU München ist es nun gelungen, tiefere Einblicke in den komplexen Aktivierungsmechanismus zu gewinnen. Aus früheren Daten war bereits bekannt, dass komplexe RNA-Moleküle erst einmal zerschnitten werden müssen, damit sie von dem Rezeptor erkannt werden können. Die Forscher konnten mithilfe eines breiten Spektrums an Technologien, von der Zellbiologie bis zur kryogenen Elektronenmikroskopie, aufzeigen, wie einzelsträngige Fremd-RNA prozessiert wird, um von TLR7 detektiert zu werden. Mit molekularbiologischen Methoden und mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten sie nun zeigen, wie einzelsträngige Fremd-RNA TLR7 präsentiert wird. Ihre Arbeit ist im Fachmagazin Immunity erschienen.

An der Erkennung von Fremd-RNA sind zahlreiche Enzyme beteiligt

Das Immunsystem hat sich im Laufe der Evolution darauf spezialisiert, Krankheitserreger an ihrem Erbgut zu erkennen. So wird zum Beispiel der Immunrezeptor TLR7 durch virale RNA stimuliert. RNA-Moleküle aus Viren kann man sich als lange Fäden vorstellen, die aber als Liganden für den Immunrezeptor TLR7 viel zu groß wären, um erkannt zu werden. Hier kommen deswegen sogenannte Nukleasen zum Einsatz – molekulare Schneidewerkzeuge, die den „RNA-Faden“ in kleine Stücke zerschneiden. Endonukleasen zerschneiden die RNA-Moleküle wie eine Schere in der Mitte, während Exonukleasen den Faden von einem Ende her abbauen. Bei diesem Prozess entstehen unterschiedliche RNA-Schnipsel, die nun an zwei verschiedene Taschen des TLR7-Rezeptors binden können. Erst wenn beide Bindungstaschen des Rezeptors mit diesen Produkten besetzt sind, wird schließlich eine Signalkaskade in Gang gesetzt, welche die Zelle aktiviert und einen Alarmzustand auslöst.

Die Forschenden fanden heraus, dass die RNA-Erkennung durch TLR7 die Aktivität der Endonuklease RNase T2 zusammen mit den Exonukleasen PLD3 und PLD4 (Phospholipase 3 und 4) erfordert. „Dass diese Enzyme RNAs abbauen können, war zwar bekannt“, so Hornung. „Dass sie jedoch zusammenspielen und dadurch den Rezeptor TLR7 aktivieren, konnten wir nun nachweisen.“

Das Immunsystem ausbalancieren

Die Forschenden entdeckten auch, dass die PLD-Exonukleasen eine Doppelrolle innerhalb von Immunzellen haben. Im Falle von TLR7 wirken sie entzündungsfördernd, bei einem weiteren TLR-Rezeptor, nämlich TLR9, aber entzündungshemmend. „Diese Doppelrolle der PLD-Exonukleasen deutet auf ein fein abgestimmtes Gleichgewicht hin, um angemessene Immunantworten zu steuern“, erklärt Bérouti. „Die gleichzeitige Förderung und Hemmung der Entzündung durch diese Enzyme könnte als wesentlicher Schutzmechanismus dienen, um Störungen des Systems zu verhindern.“ Welchen Einfluss weitere Enzyme auf diesen Signalweg haben könnten und ob sich die beteiligten Moleküle als Zielstrukturen für Therapien eignen, ist Thema weiterer Untersuchungen.

Marleen Bérouti et al.: Lysosomal endonuclease RNase T2 and PLD exonucleases cooperatively generate RNA ligands for TLR7 activation. Immunity 2024

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Genregulation: Umbau im Dickicht der Nukleosomen

25.04.2024

Genregulation: Umbau im Dickicht der Nukleosomen 25.04.2024 LMU-Forschende entschlüsseln, wie ein Enzym die Erbsubstanz im Zellkern modifiziert.

Das Erbmolekül DNA liegt im Zellkern als dicht gepackter DNA-Protein-Komplex vor, der Chromatin genannt wird. Dazu wird die DNA um einen Kern aus Histon-Proteinen zu sogenannten Nukleosomen gewickelt und dicht gepackt. Die Struktur der Nukleosomen bestimmt, welche Gene zugänglich und aktiv sind und spielt daher eine wichtige Rolle für die Genregulation. Um auf Stoffwechselsignale, veränderte Umweltbedingungen oder Entwicklungsprozesse zu reagieren, müssen die Nukleosomen immer wieder mithilfe von Enzymen dynamisch modifiziert werden. Ein Team um Professor Johannes Stigler vom Genzentrum der LMU hat gemeinsam mit Felix Müller-Planitz (TU Dresden) nun untersucht, wie ein winziges Chromatin-Umbauenzym namens ISWI trotz der dichten Packung im Zellkern mobil bleibt und Nukleosomen effektiv umgestalten kann.

Dabei konnten die Forschenden zeigen, dass das Enzym nicht nur für seine enzymatische Aktivität ATP – die Energiewährung der Zelle – verbraucht, sondern auch, um durch den Zellkern zu navigieren und zu verhindern, dass das Chromatin zu steif wird. „Die Bewegung von ISWI durch den dicht mit Chromatin gepackten Raum wird durch ATP angerieben. Dabei dockt es immer abwechselnd mit verschiedenen Bindungsstellen an die Nukleosomen an. Wir vergleichen diese Bewegung mit der eines Affen, der von Ast zu Ast schwingt“, sagt Stigler. Die Entschlüsselung dieser Prozesse könnte nach Ansicht der Forschenden Aufschluss darüber geben, wie Defekte zu Krankheiten beitragen und möglicherweise neue Ansatzpunkte für Therapien eröffnen.

Petra Vizjak, Dieter Kamp, Nicola Hepp, Alessandro Scacchetti, Mariano Gonzalez Pisfil, Joseph Bartho, Mario Halic, Peter B. Becker, Michaela Smolle, Johannes Stigler, Felix Mueller-Planitz: ISWI catalyzes nucleosome sliding in condensed nucleosome arrays. Nature Structural & Molecular Biology 2024.

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Schnappschüsse von der Architektur des Lebens

08.05.2024

Der Strukturbiologe Roland Beckmann macht die komplexen Strukturen von Ribosomen atomgenau sichtbar. Im Interview spricht er über seine Forschung an den zellulären Proteinfabriken.

Roland Beckmann, Biochemie-Professor am Genzentrum der LMU, untersucht grundlegende Prozesse des Lebens, die in jeder Zelle ablaufen. Der Strukturbiologe ist Spezialist für die Kryo-Elektronenmikroskopie, mit der die komplexe Architektur von Biomolekülen atomgenau sichtbar gemacht werden kann. Sein besonderes Interesse gilt der Struktur und Funktion von Ribosomen, den Proteinfabriken der Zelle. Wie Ribosomen in Zellen höherer Lebewesen zusammengebaut werden, hat Beckmann gemeinsam mit Ed Hurt von der Universität Heidelberg in zwei Übersichtsartikeln – sogenannten Snapshots - zusammengefasst, die im renommierten Fachjournal Cell erschienen sind. Im Interview spricht Roland Beckmann über seine Forschung.

„Es hat technisch extreme Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie gegeben": Roland Beckmann im Labor mit Mitarbeiterin Charlotte Ungewickell

Was war der Anlass für die Snapshots?

Roland Beckmann: Wir sind jetzt an einem Punkt, an dem wir in Zusammenarbeit mit Ed Hurt die Vorgänge bei der Ribosomenbiogenese in eukaryotischen Zellen, also dem Zusammenbau dieser komplizierten molekularen Maschinen, insgesamt sehr gut verstehen. Wir haben viele Strukturen von Zwischenstufen aufgeklärt und können nun den größten Teil dieses Prozesses visualisieren, vom Beginn im Nukleolus – einem kugelförmigen Bereich innerhalb des Zellkerns – über den Kern bis zum Transport aus dem Kern in das Cytoplasma. Angesichts dieser Vollständigkeit hat es sich jetzt gelohnt, die Snapshots zu machen und so einen Überblick zu geben.

Wofür sind Ribosomen wichtig?

Ribosomen gehören zu den wichtigsten molekularen Maschinen, die wir haben. An ihnen werden während der sogenannten Translation Aminosäuren nach Maßgabe der in der RNA codierten genetischen Information zu Proteinen zusammengesetzt. Und Proteine sind natürlich entscheidend für so gut wie alle Funktionen in der Zelle.

Aber das Ribosom kann noch viel mehr: Wir vergleichen es da gerne mit einem Smartphone, mit dem man telefoniert, aber auch 1000 weitere Dinge machen kann. Beispielsweise haben Ribosomen eine wichtige Funktion bei der Qualitätskontrolle, um die Zelle vor defekten und schädlichen Translationsprodukten zu schützen und um die Menge der RNA-Moleküle im Gleichgewicht zu halten.

Diese Qualitätskontrolle ist unser zweites großes Forschungsfeld neben der Ribosomenbiogenese. Zum Beispiel haben wir gefunden, dass Ribosomen sensibel auf Stress reagieren und dann während der Translation stecken bleiben und aufeinander auflaufen. Sie haben sozusagen Verkehrsunfälle. Und das kann die Zelle wahrnehmen und Schutzmechanismen anstoßen. Diese Kollisionen haben sich als allgemeines Prinzip herausgestellt, das von Bakterien- bis hin zu menschlichen Zellen gültig ist. Ganz allgemein kann man sagen, dass das Ribosom als eine Art Integrator benutzt wird, um Umwelteinflüsse wahrzunehmen, die dann von der Zelle ausgelesen werden können, um die notwendigen Reaktionen zu triggern.

Die Snapshots fassen die Ergebnisse von zehn Jahren Forschung zur Ribosomenbiogenese zusammen. Was waren wichtige Meilensteine dabei?

Diese zehn Jahre beziehen sich auf die Zusammenarbeit meiner Arbeitsgruppe mit der von Ed Hurt; ich selbst forsche schon länger daran. Das Ribosom besteht aus einer großen und einer kleinen Untereinheit, und ein erster großer Meilenstein war für uns die Aufklärung der Struktur einer Vorstufe der kleinen Untereinheit, die man bis dahin nur biochemisch kannte. Dieses sogenannte Prozessom ist interessant, weil es extrem groß ist: Es ist sogar größer als das ausgewachsene Ribosom und bildet eine Form, in die die kleine Untereinheit hineingefaltet werden kann.

Danach haben wir immer mehr Intermediate gefunden und entdeckt, dass sich die kleine Untereinheit aus dem Prozessom herausschält wie aus einer Zwiebel, indem eine Komponente nach der anderen abfällt. Und wir meinen auch verstanden zu haben, dass ein bestimmter Zustand der kleinen Untereinheit notwendig ist, damit das Signal zur Ablösung gesetzt wird.

Und bei der großen Untereinheit?

Bei der großen Untereinheit war es ähnlich: Zunächst war gar nicht klar, wie sie anfängt, sich zu assemblieren. Wir haben dann recht frühe Intermediate identifiziert und gezeigt, dass zuerst ein Exoskelett gebildet wird, in das das Innere wie in eine Schale aufgefüllt wird. Das war ganz unerwartet.

Außerdem haben wir entdeckt, dass eine bestimmte RNA irritierenderweise völlig verkehrt in die große Untereinheit eingebaut wird. Diese RNA bildet eine Art Bügel, der zunächst um 180 Grad verdreht ist. Später wird die Stellung durch eine recht aufwendige Maschinerie korrigiert. Dieses verkehrte Einbauen ist wohl vom Bakterium bis zum Menschen konserviert und soll eine falsche Faltung im Verlauf der Assemblierung verhindern.

Andere Ergebnisse haben gezeigt, dass es offensichtlich ein allgemeines Prinzip gibt, nach dem die RNA durch die Bindung bestimmter Faktoren sozusagen aus dem Spiel genommen wird, damit sie anderen Bereichen bei deren Faltung nicht in die Quere kommt. Die Endkonformation wird dann erst mit fortschreitender Fertigstellung des Ribosoms eingenommen.

Ribosomenforscher Roland Beckmann | © LMU

Was macht die Arbeit mit Ribosomen herausfordernd?

Zunächst einmal sind die Zwischenprodukte, die während des Zusammenbaus entstehen, sehr komplex. Diese Assemblierungs-Intermediate sind große RNAs und Hunderte von Proteinen. Es wird vermutet, dass menschliche Zellen 300 oder mehr Faktoren brauchen, um diese Komplexe zu machen. Da ist es nicht so einfach, einzelne Substadien zu isolieren, und man kann auch nicht Hunderte von Faktoren herstellen und den Zusammenbau in vitro nachvollziehen – zumal die Assemblierung schon in dem Augenblick anfängt, in dem die ribosomale RNA transkribiert wird.

Zudem kommen wir an die sehr frühen Zwischenprodukte eigentlich nicht richtig heran, weil sie zum einen so unstrukturiert sind, dass man sie kaum vernünftig analysieren kann. Zum anderen ist es sehr schwer, sie zu isolieren. Viele Intermediate sind im Nukleolus, und das ist eine der klassischen Organellen ohne Membran. Der Nukleolus stellt ein Kondensat mit ganz eigenen Eigenschaften dar und es ist schwer, an die entsprechenden Moleküle heranzukommen, um sie zu studieren.

Auf der anderen Seite sind Ribosomen sonst aber sehr gute Objekte für Analyse durch Kryo-Elektronenmikroskopie, weil hier natürlich das Motto gilt, je größer, desto besser.

Haben technische Fortschritte in den letzten zehn Jahren eine wichtige Rolle gespielt?

Absolut. Ein wichtiger Punkt war, dass wir die Modellsysteme durch die Entwicklung bestimmter Marker im Griff hatten. Weil man die Assemblierungs-Zwischenstufen nicht zusammenbauen kann, muss man sie mithilfe bestimmter Affinitätsmarker isolieren. Das Problem ist, dass die Marker während der Fertigung des Ribosoms ziemlich lange gebunden sein können und über verschiedene Intermediate mitwandern vom Nukleolus ins Cytoplasma. Das heißt, man erhält bei der Reinigung einen großen Zoo verschiedener Zwischenprodukte, die nur unzureichend sortiert werden können.

Ed Hurt hat dann schöne Systeme gefunden, die erlauben, zwei verschiedene Marker zu benutzen. Das nennen wir ein Split Tag. Dadurch kann man beispielsweise zunächst einen Faktor fassen, der vom Nukleolus bis in den Kern an die Intermediate gebunden ist, und dann einen zweiten Faktor, der vielleicht nur von der Endphase im Kern bis zum Cytoplasma gebunden ist. Auf diese Weise können kleinere Subgruppen isoliert werden. Das war absolut der Schlüssel zu all den Dingen, die wir gemacht haben.

Ein zweiter wichtiger Aspekt ist, dass wir relativ früh angefangen haben, nicht nur mit Hefe als Modellsystem zu arbeiten, sondern auch mit einem thermophilen Pilz. Diese Pilze leben in Misthaufen, in denen Temperaturen bis 50-60 Grad entstehen können. Deshalb sind ihre Proteine an Wärme angepasst und bei Raumtemperatur sehr viel stabiler und besser zu handhaben als diejenigen aus Hefe.

Gab es auch Fortschritte bei der Mikroskopie?

Ja, das war das Zweite, was absolut entscheidend war. Es hat technisch extreme Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie gegeben. Die ersten Detektoren hatten Szintillatoren, die mit jedem Elektron einen Lichtimpuls erzeugt haben, der dann von dem Detektor gesehen wurde. Diese Detektoren wurden abgelöst durch sogenannte Direct Electron Detectors, die keinen Szintillator mehr benötigen und wirklich mit Pixelauflösung jedes einzelne Elektron wahrnehmen können.

Das hat die Qualität so verbessert, dass man routinemäßig eine molekulare Auflösung erreicht, also drei ŏngström und besser, was vorher nicht möglich war. Die besten Auflösungen kommen in die Nähe von einem Ångström. Und das macht natürlich einen riesigen Unterschied. Dazu kamen noch neue Entwicklungen bei der Software für die Rekonstruktion und Klassifizierung der Partikel.

Können defekte Ribosomen Krankheiten auslösen?

Im Prinzip ja. Es gibt tatsächlich Ribosomopathien. Diese Krankheiten basieren in den meisten Fällen auf Mutationen in ribosomalen Proteinen oder in Assembly-Faktoren, wodurch Ribosomen langsamer oder nicht richtig gebildet werden. Die meisten dieser Krankheiten betreffen erstaunlicherweise die Blutbildung, es entstehen also Anämien oder Blutkrebse.

Kann ihre Forschung dazu beitragen, neue therapeutische Ansatzpunkte zu finden?

Dass Ribosomopathien mit einer fehlerhaften Assemblierungsreaktion zusammenhängen, war einer der Gründe, warum wir uns mit ihnen beschäftigt haben. Wir dachten, wenn wir die Mechanismen verstehen, können wir vielleicht etwas daraus ableiten. Es ist aber schwer, diesen Schritt zu machen, weil sich zeigte, dass der Grund für einen pathologischen Phänotyp darin liegt, dass die Ribosomenmenge nicht mehr stimmt. Ein Defizit auszugleichen, ist in diesem komplexen Zusammenhang ziemlich schwer. Aber im Prinzip gibt es natürlich das Potenzial, einzugreifen, wenn man die Mechanismen verstanden hat.

Die fehlerhaften Ribosomen werden abgebaut und die Zellen verfügen nicht mehr über hinreichend viele Ribosomen. Vermutlich werden dann bestimmte RNAs, die in der Zelle nicht häufig vorkommen, nicht mehr in Proteine umgesetzt. Es wird also ein anderer Satz von Proteinen gemacht, als es bei einer normalen Ribosomenmenge der Fall wäre. Es gibt sehr viele verschiedene Mutationen, die man da mittlerweile kennt. Das führt zu einem Ungleichgewicht in der Translation, das noch nicht gut verstanden ist.

Das ist eine Sache, mit der wir uns auseinandersetzen. Wir wollen zum Beispiel untersuchen, wo landen denn diese kranken Ribosomen? Werden sie alle abgebaut, oder kommen sie teilweise doch bis in den Translationszyklus und sorgen dann dort für Stress?

Wo sehen Sie noch weitere offene Fragen?

Auf die Ribosomenbiogenese bezogen, gibt es noch viele offene Fragen. Ein großes Problem ist, dass unsere Strukturuntersuchungen zwar wunderschöne Galerien ergeben. Aber sie sind ein bisschen statisch und wir wissen oft nicht genau, wie man von einem Zustand zum anderen kommt. Welche Signale werden gebraucht, damit der Prozess fortschreitet? Unter anderem weil In-vitro-Untersuchungen so selten gelingen, ist das ziemlich schwer anzugehen. Man kann das eigentlich nur in der Zelle wirklich beobachten. In Bakterien können wir den Vorgang bis zu einem gewissen Grad isoliert im Reagenzglas rekonstituieren, aber in eukaryontischen Zellen bislang nicht. Die Transition bei der Ribosomenbiogenese und ihre Einbindung in alle möglichen Signalwege wirklich zu verstehen wäre interessant.

Und auch was die Translation angeht, verstehen wir vieles noch nicht. Zum Beispiel, wie bei den kollidierenden Ribosomen tatsächlich die Erkennung abläuft. Woran merken sie, dass sie zusammengelaufen sind, wie werden die folgenden Signalwege auf molekularer Basis erzeugt und wie sind diese Signale miteinander verbunden? Also, es gibt noch viele offene Fragen. Wir sind noch nicht fertig.

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Genzentrum: Schrittmacher für die Life Sciences

24.06.2024

Das Genzentrum steht für interdisziplinäre Spitzenforschung. Jetzt wird es 40. Im Interview lässt Direktor Karl-Peter Hopfner die wichtigsten Etappen Revue passieren und spricht über kommende Herausforderungen.

Das Gebäude des Genzentrums auf dem Campus Großhadern wurde 1994 bezogen. | © LMU/Jan Greune

Vier Jahrzehnte Spitzenforschung in den Lebenswissenschaften: Am 24. Juni feiert das Genzentrum der LMU sein 40-jähriges Jubiläum. Gegründet 1984 als gemeinsame Einrichtung der LMU und des Max-Planck-Instituts für Biochemie, verbindet es interdisziplinäre Forschung und Nachwuchsförderung und prägt die Life Sciences am Standort München und darüber hinaus. Professor Karl-Peter Hopfner leitet das Genzentrum seit 2015.

Was ist besonders am Genzentrum?

Karl-Peter Hopfner: Das Genzentrum hat seit seiner Gründung neben dem eigentlichen Auftrag, Molekularbiologie in der deutschen Forschungslandschaft zu stärken, zwei wichtige Merkmale: Das eine ist seine große Interdisziplinarität, die wir unter dem Slogan „Beyond Disciplines“ zusammenfassen. Das Genzentrum hat durch seine spezielle organisatorische Struktur außerhalb der klassischen Fakultäten die Möglichkeit, Fakultäten zu verknüpfen und Expertisen aus unterschiedlichen Bereichen hier in einem Gebäude zusammenzubringen.

Das zweite – ebenso wichtige – Merkmal ist seine von Beginn an führende Position bei der Förderung früher akademischer Unabhängigkeit. Die spezielle Förderung von Nachwuchsgruppen hat mit der Einrichtung der Institution begonnen und wurde weiterentwickelt in das sogenannte Tenure-Track-Modell, das ermöglicht, direkt nach der Postdoc-Phase – ohne die klassische Habilitation – auf eine Professur berufen zu werden, die nach einer Evaluation verstetigt wird.

Diese beiden Punkte haben wir über die letzten vier Jahrzehnte beibehalten und weiterentwickelt und es sind immer noch die wichtigsten Leitgedanken, denen das Genzentrum auch in der zukünftigen Universitätslandschaft folgen sollte.

Mit welchem Ziel wurde das Genzentrum gegründet?

Hopfner: Anfang der 80-er-Jahre war die junge Molekularbiologie stark im Kommen und Ernst-Ludwig Winnacker und Kollegen haben erkannt, dass sie nicht nur bahnbrechende neue Möglichkeiten in der Forschung innerhalb der Lebenswissenschaften bringen wird, sondern auch sehr interessante medizinische und industrielle Anwendungen. Unser Zentrum ist eines von vier Zentren, die damals im Rahmen eines bundesweiten Genzentren-Programms gegründet wurden, um diese neue Technologie in Deutschland zu halten und zu etablieren und dafür junge Forschende zu rekrutieren. Diese Zentren wurden dann Genzentren genannt und der Name Genzentrum ist dann hauptsächlich bei uns hängengeblieben. Der Gründungsname des Instituts war Laboratorium für Molekulare Biologie.

Entstanden ist es 1984 unter dem Gründungsdirektor Ernst-Ludwig Winnacker als gemeinsame Einrichtung der LMU und des Max-Planck-Instituts für Biochemie, in dessen Räumen das Genzentrum die ersten zehn Jahre auch beheimatet war, bevor unser Gebäude auf dem Campus Großhadern eingeweiht wurde.

© LMU/Jan Greune

Was sind ihre Hauptforschungsbereiche?

Hopfner: Wir haben drei große Standbeine: Das eine ist die lebenswissenschaftliche Grundlagenforschung, also die Frage, wie Zellen und die Moleküle in der Zelle funktionieren.

Das zweite Standbein hat sich in den letzten zehn bis fünfzehn Jahren entwickelt. Das ist der Bereich Molekulare Systembiologie, in dem wir uns damit beschäftigen, wie Moleküle zusammenarbeiten, um lebende Systeme zu gestalten. Dabei geht es zum Beispiel um Genregulation, das Immunsystem, Zell-Zell-Kommunikation oder Zelldifferenzierung.

Im ersten Bereich haben wir also einen sehr fokussierten Blick auf Moleküle als Solisten und im zweiten einen etwas weiteren Blick auf das Orchester vieler Moleküle.

Das dritte Standbein ist die klinische Translation, an dem Gruppen aus den klinischen Wissenschaften, aus dem LMU Klinikum und auch aus der tiermedizinischen Fakultät beteiligt sind. Dort steht im Vordergrund, die Erkenntnisse aus der Forschung in Richtung therapeutische Anwendung zu entwickeln.

Wenn Sie auf die Geschichte des Genzentrums schauen, welche Ereignisse haben die Entwicklung geprägt?

Hopfner: Nach der Gründung und der ersten Phase im MPI für Biochemie war sicher der Bau unseres Gebäudes 1994 ein Meilenstein, der auch für die Entwicklung des Campus Großhadern sehr bedeutend war. Außer dem Klinikum Großhadern und dem MPI waren hier eigentlich nur Wiesen und Äcker. Dann kam das Genzentrum dazu, danach folgten die Chemie, die Biologie und das Biomedizinische Centrum. Das hat sich alles auch ein bisschen um das Genzentrum herum entwickelt und mittlerweile haben wir einen wunderbaren Campus, den man in Deutschland so kein zweites Mal in den Lebenswissenschaften findet. Da hat das Genzentrum eine sehr strukturgebende Rolle gespielt.

Eine weitere wichtige Entwicklung war die Idee von Rudi Grosschedel, der das Genzentrum von 1998 bis 2003 leitete, aus seiner Erfahrung im angelsächsischen Bereich heraus das Tenure-Track-Modell zu etablieren. Ich finde, das war ein wirklich genialer Schachzug auch der Universität und der Fakultät, die dabei alle an einem Strang gezogen haben. Das hat uns über die letzten 20 Jahre wirklich geholfen, sehr kompetitiv tolle Leute aus aller Welt hierher berufen zu können.

Wie ging es weiter?

Hopfner: Weitere Meilensteine stehen in Verbindung mit der Exzellenzinitiative. Hier hat vor allem Patrick Cramer die Spitzenforschung am Genzentrum von 2004 bis 2013 enorm ausgebaut. Zusammen mit Kolleginnen und Kollegen aus der Chemie haben wir den ersten Exzellenzcluster CIPSM (Center for Integrated Protein Science Munich) ins Leben gerufen. Das war für das Genzentrum wichtig, wir hatten dann auch einen Sonderforschungsbereich und konnten zeigen, dass man hier exzellente Verbundforschung machen kann.

Und Ulrike Gaul, die 2009 als Humboldt-Professorin zu uns kam, hat dann in der nächsten Runde der Exzellenzinitiative sehr engagiert zusammen mit Patrick Cramer die Systembiologie am Genzentrum etabliert und die Graduiertenschule QBM organisiert, die zwischen Biochemie und Physik angesiedelt war.

Das BioSysM (Forschungszentrum für Molekulare Biosysteme) wurde 2016 eingeweiht. | © LMU

Später kam dann noch BioSysM dazu?

Hopfner: Ja, mit der Zeit sind wir so gewachsen, dass hier alles sehr beengt war. Deshalb hatte Patrick Cramer federführend zusammen mit Ulrike Gaul einen Antrag auf einen Erweiterungsbau gestellt, das BioSysM (Forschungszentrum für Molekulare Biosysteme), das 2016 eingeweiht wurde. Mit dem BioSysM haben wir sozusagen eine zweite Achse bekommen, die vor allem den Bereich Molekulare Systembiologie abdeckt. Die Strukturbiologie und die translationale Forschung sind mehr im ursprünglichen Genzentrum angesiedelt. Die Kunst ist natürlich, diese Richtungen synergistisch auszubauen und zusammenzubringen.

Das Genzentrum ist sozusagen ein Inkubator für interdisziplinäre Zusammenarbeit?

Hopfner: Genau. Eine Stärke des Genzentrums ist, dass das Ganze größer ist als die Summe der Einzelkomponenten. Das funktioniert natürlich nur, wenn es Synergien gibt und die Leute gut zusammenarbeiten. Wir haben relativ viele Veröffentlichungen, die aus mehreren Gruppen entstehen. Wenn man Leute beruft und sieht, dass die dann drei Jahre später gemeinsam eine Veröffentlichung machen, die gefeiert wird, was will man mehr?
Interdisziplinarität war mir immer sehr wichtig, und ich denke, dass wir am Genzentrum dafür geradezu prädestiniert sind. Dadurch dass wir hier Gruppen aus vier Fakultäten haben, leben wir sozusagen dieses Interfakultäre, und dadurch kommen sehr viele Kooperationen zustande. Das ist etwas, was ich auch immer weiter ausbauen möchte.

Gibt es auch in der Lehre Synergien?

Hopfner: Ja, wir sind auch da sehr aktiv. Wir haben gemeinsam mit dem Department Chemie einen Bachelorstudiengang, der ein sogenanntes Y-Modell ist. Die Studierenden fangen gemeinsam an und trennen sich später auf, entweder in Richtung Chemie oder Biochemie. Das ist in der deutschen Forschungslandschaft ein einzigartiger Studiengang, der viele Alleinstellungsmerkmale hat und sehr attraktiv ist. Wir denken gerade nach, dieses Portfolio mit etwas spezialisierteren Bachelor-Studiengängen zu erweitern. Da wollen wir auch neue Wege gehen, indem zum Beispiel die Systembiologie und die Biochemie verknüpft werden.

Außerdem haben wir einen internationalen Masterstudiengang in englischer Sprache, bei dem 40 bis 50 Prozent der Studierenden aus dem Ausland kommen. Wir fördern auch, dass unsere Studierenden im Masterstudiengang die Welt kennenlernen und zum Beispiel ihre Masterarbeit im Ausland machen. Das ist eine tolle und relativ einfache Gelegenheit, einmal im Ausland zu forschen.

© LMU/Jan Greune

Können Sie Beispiele für Innovationen nennen, die im Genzentrum entwickelt wurden?

Hopfner: Mein Lieblingsbeispiel kommt aus der Gruppe von Klaus Conzelmann aus der Virologie. Dort arbeitet man an viralen Systemen, unter anderem auch an Tollwut-Viren. Diese haben die Eigenschaft, Nervenzellen zu befallen. Die Gruppe hat dann ein System entwickelt, bei dem die Viren mittels eines Fluoreszenzfarbstoffs die befallenen Zellen anfärben – und auch alle Zellen, die mit dieser Zelle direkt verbunden sind. Dadurch kann man sichtbar machen, wie diese Zellen im Gehirn interagieren. Das ist natürlich wahnsinnig spannend und das System wird weltweit von Neurobiologen verwendet, um zu kartieren, wie Nerven im Gehirn verschaltet sind.

Eine zweite tolle Innovation aus dem Genzentrum, die man vielleicht gar nicht so auf dem Radar hat, wurde von Johannes Söding und Mitarbeitenden entwickelt und kommt eigentlich aus der Computational Biology. Sie dient dazu, Aminosäuresequenzen zu vergleichen und nach schwachen Homologien zu suchen, also nach fernen Verwandtschaften. Dadurch kann man sehr große Verwandtschaftsbeziehungen über die gesamte bekannte Lebenswelt aufbauen. Diese Technologie war sehr wichtig etwa für die KI AlphaFold2. Diese Art von KI-Modellen, die nicht nur die Struktur von Proteinen vorhersagen können, sondern sie generativ auch designen, basiert teilweise auf den Analysen der Technologie von Johannes Södings Team.

Dann haben wir natürlich sehr viele tolle Sachen in der Grundlagenforschung gemacht, etwa zur Transkriptionsmaschinerie, zur Ribosomen-Biologie, zum angeborenen Immunsystem, zur DNA-Reparatur, mitochondrialem Stress oder zum Chromatin. Das sind jetzt nicht klassische Innovationen in Form von Patenten, aber es ist Wissenschaft, die man in den nächsten Biochemie-Lehrbüchern findet. Das sind so unsere beiden Welten, Grundlagenforschung, aber auch angewandte Forschung.

In den letzten 40 Jahren haben sich bestimmt auch die technischen Möglichkeiten enorm geändert?

Hopfner: Da muss ich gar nicht 40 Jahre zurückblicken, da reichen sogar vier Jahre, dass sich alles dramatisch geändert hat und die Forschungswelt eine völlig andere ist. Die schnelle technologische Weiterentwicklung wird uns sicher in der Zukunft beschäftigen. Sie bringt natürlich auch ganz andere Möglichkeiten. Man muss sagen, viele Forschende am Genzentrum waren ihrer Zeit wahnsinnig voraus. Beispielsweise wurde an Gentherapien und Proteindesign und Proteinfaltung gearbeitet. Das waren tolle Projekte, die damals noch nicht wirklich durchschlagend waren, weil bestimmte technologische Fortschritte noch nicht vorhanden waren. Dadurch konnte man zum Beispiel nicht in der für Protein-Design erforderlichen Genauigkeit der Strukturvorhersage arbeiten, oder die Methoden der Gentherapie waren noch nicht genau und effizient genug.

Aber das kommt jetzt alles wieder, zum Beispiel durch CRISPR/Cas9. Die Gentherapie ist momentan sicher einer der sich am schnellsten entwickelnden therapeutischen Ansätze neben der mRNA-Technologie.

Und auch das Protein-Design hat sich durch die Generative KI weiterentwickelt. Das KI-Modell AlphaFold und KI-Entwicklungen im Proteindesign werden ganz andere Welten eröffnen, auch im therapeutischen Bereich oder in der Biotechnologie. Dieser rasante Fortschritt ist auch eine große Herausforderung für so ein Institut, weil man natürlich ein bisschen vorausplanen muss. Unsere Idee ist, dass wir uns technologisch relativ breit aufstellen, um in möglichst viele Richtungen gehen zu können, und das Ganze in ein Forschungsthema einzubetten, das uns zusammenhält.

Professor Karl-Peter Hopfner leitet das Genzentrum seit 2015. | © jan greune

Welches Thema wird zukünftig Ihr gemeinsamer Überbau sein?

Hopfner: Das ist für uns die Nukleinsäure-Biologie, die sich auch stark weiterentwickelt hat. Nukleinsäuren – also RNAs und DNAs – sind zum einen natürlich ein Forschungsthema, das fundamentale Prozesse in der Zelle in den Blick nimmt. Dazu gehört, wie Nukleinsäuren in der Zelle funktionieren, wie Proteine an sie binden, wie DNA-Schäden und Krankheiten entstehen. Aber Nukleinsäuren gerade in Form von RNA sind ja auch eine therapeutische Entität geworden und stehen aktuell im Zentrum der translationalen Forschung. Daher sind sie auch hier bei uns ein wichtiges Thema.

Was ist Ihre Vision für die Zukunft des Genzentrums?

Hopfner: Ich denke, dass wir unser Motto „Science beyond Disciplines“ weiter ausbauen. Wir wollen mehr KI einbringen, um etwa in den Feldern Generative AI und Design dabei zu sein. Wenn wir das schaffen und durch unsere flachen Hierarchien und unsere Interdisziplinarität für Talente aus aller Welt attraktiv sind, dann sind wir auch für die nächsten Jahre bezüglich Spitzenforschung sehr gut aufgestellt.

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Professor Andreas Kornath verstorben

09.04.2024

Andreas Kornath, 1965 in Bergkamen geboren, ist am 5. März 2024 im Alter von 58 Jahren verstorben.

Professor Andreas Kornath ist am 5. März 2024 verstorben.

Nach dem Abitur im Jahr 1985 nahm Kornath ein Chemiestudium an der Universität Dortmund auf, das er 1989 abschloss. Seine akademische Laufbahn setzte er mit einer Diplomarbeit unter der Leitung von Professor Rolf Minkwitz fort, bei der er sich mit der Chemie der Mercaptosulfoniumsalze beschäftigte und die er im September 1990 erfolgreich abschloss.

1993 wurde er mit der Arbeit Beiträge zur Chemie der Chalkogen- und Pnikogeniumsalze und der Triphenylsilysulfane bei Professor Minkwitz in Dortmund promoviert.

Es folgte ein Postdoktorat an der University of Alabama in Tuscaloosa, USA. Kornath kehrte anschließend nach Deutschland zurück und war von Januar 1995 bis September 2000 als Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universität Dortmund tätig. Während dieser Zeit verbrachte er auch drei Monate an der University of California in Los Angeles.

Andreas Kornath habilitierte sich 2000 mit der Arbeit Strukturaufklärung ligandenfreier Metallcluster–Reaktivität nackter Anionen in Dortmund. In der Folgezeit arbeitete Kornath dort als Dozent und später als leitender Wissenschaftlicher Mitarbeiter im Fachbereich Anorganische Chemie. Zwischen April 2005 und Juli 2006 vertrat er Professuren im Fach Anorganische Chemie an den Universitäten Rostock und München. Ab August 2006 war er als Universitätslehrer in Dortmund tätig, bevor er im April 2007 eine Professur für Anorganische Chemie an der LMU antrat, die er bis zu seinem Lebensende innehatte.

Kornaths Forschungsschwerpunkt waren extrem starke Säuren, auch Superacids genannt. Ihn interessierten vor allem die damit verbundenen Phänomene, die nicht nur auf der Erde, sondern auch im interstellaren Raum von Bedeutung sind.

Die Säurestärke spielt eine entscheidende Rolle für zahlreiche chemische Reaktionen in biologischen und technischen Prozessen. Superacids erreichen die höchsten bekannten Aciditäten und bieten daher ein enormes Potenzial für die Untersuchung hochreaktiver Zwischenprodukte sowie für Anwendungen in technischen Verfahren.

Andreas Kornaths wissenschaftliche Arbeit, gekennzeichnet durch sein Engagement für die Forschung und Lehre, hat die Fachwelt der Anorganischen Chemie maßgeblich bereichert. Sein Vermächtnis wird durch seine zahlreichen Veröffentlichungen und die Generationen von Chemikern, die er ausgebildet und inspiriert hat, fortbestehen.

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Cockayne-Syndrom: Neue Einblicke in zellulären DNA-Reparaturmechanismus

10.04.2024

Forschende der LMU entschlüsseln Reparaturmechanismus bei der Transkription der Erbinformation.

Pipettieren im Labor von Prof. Stingele

© @ LMU / Jan Greune

Das Cockayne-Syndrom gehört zu den autosomal-rezessiv vererbbaren schweren Erkrankungen, bei denen Mechanismen der DNA-Reparatur gestört sind. Betroffene haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung. Sie leiden an Gesichtsfehlbildungen, Wachstumsstörungen, neurologischen, kognitiven und sensorischen Einschränkungen, Fehlbildungen von Knochen, Gelenken und Muskulatur sowie Nierenproblemen und an vorzeitiger Alterung. Gemeinsam mit Xeroderma pigmentosum (XP) gehört das Cockayne-Syndrom (CS) zu den Erkrankungen, bei denen Elemente der Nukleotidexzisionsreparatur (NER) gestört sind. Ziel dieses Reparaturmechanismus ist es, Schäden an der DNA zu beheben, die durch verschiedene Ursachen wie UV-Licht, Chemikalien oder andere Umweltfaktoren entstehen.

Forschende aus der Gruppe des Biochemikers Professor Julian Stingele vom Genzentrum der LMU haben jetzt Details zur Rolle der beim Cockayne-Syndrom betroffenen Gene CSA und CSB herausgefunden. Diese codieren für zwei Enzyme, die im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur stehen. Die Ergebnisse der Arbeit sind im Fachmagazin Nature Cell Biology erschienen. „Unsere Daten weisen auf eine neue, bisher unbekannte Funktion dieser beiden Gene beziehungsweise ihrer Genprodukte bei der Reparatur von kovalenten DNA-Protein-Bindungen im Zuge der Transkription hin“, berichtet Stingele. Hierbei handelt es sich um zelltoxisch wirkende, biologisch unerwünschte Bindungen von Proteinen an die DNA.

Ein Hindernis für die Transkription

NewsKollidierende Ribosomen aktivieren RNA-Reparatur WeiterlesenIn Zusammenarbeit mit Forschenden der Universität Cambridge konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass DNA-Protein-Bindungen ein physisches Hindernis für die Fortsetzung der Transkription darstellen. Der Stopp der Transkription bringt CS-Proteine zu den Blockadestellen. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CSB und CSA anschließend die transkriptionsgekoppelte Reparatur der toxischen DNA-Protein-Bindungen einleiten“, sagt Stingele. „Diese bisher unerkannte zelluläre Funktion der CS-Proteine führt zur Markierung des DNA-Schadens – und damit dessen enzymatischem Abbau.“

Die Studie ergab auch, dass diese neue Funktion der CS-Proteine unabhängig von der Funktion der bekannten klassischen TC-NER (transcription-coupled nucleotide excision repair)-Enzyme ist, die unter anderem bei der Reparatur von DNA-Schäden durch UV-Licht zum Einsatz kommen – und deren Fehlen zu Xeroderma pigmentosum führt. „Die Tatsache, dass CS-Proteine zusätzliche Funktionen haben, ist bemerkenswert. Sie könnte dazu beitragen, die pathologischen Unterschiede zwischen Xeroderma pigmentosum und dem Cockayne-Syndrom zu erklären“, sagt Stingele. So sei CS, verglichen mit XP, eine schwerere und facettenreichere Krankheit mit komplexen und unvollständig verstandenen Ursachen. Im nächsten Schritt will Stingeles Forschungsgruppe den genauen Ablauf der durch CS-Proteine vermittelten Reparatur entschlüsseln.

Christopher J. Carnie et al.: Transcription-coupled repair of DNA-protein crosslinks depends on CSA and CSB. Nature Cell Biology 2024

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RSC Open Access Transformationsvertrag abgeschlossen

13.03.2024

Auf Beschluss der Bibliothekskommission der Fakultät ist die Fachbibliothek Chemie und Pharmazie dem zwischen der TIB Hannover und der Royal Society of Chemistry (RSC) verhandelten Open Access (OA)-Transformationsvertrag für Deutschland beigetreten.

Hier die Eckpunkte dieses neuen RSC Platinum Modells:

  • Laufzeit 4 Jahre
  • Dauerhafter Lesezugriff auf die im gesamten RSC-Zeitschriftenportfolio während des Vertragszeitraums publizierten Inhalte
  • Unbegrenzte OA-Publikationsrechte (CC-BY als Standardlizenz) für „Corresponding Authors“ der LMU in allen hybriden und Gold-OA-Zeitschriften
  • Die Zuordnung des Corresponding Author zur LMU erfolgt ausschließlich über die E-Mail-Adresse (@....lmu.de, @....uni-muenchen.de, @....cup.uni-muenchen.de, o.ä.)

Nähere Informationen und die der Vereinbarung zugrunde liegende aktuelle Titelliste finden Sie hier.

Bei Fragen oder Problemen im Zusammenhang mit der RSC-Vereinbarung wenden Sie sich gerne an Ihren Fachreferenten:

Dr. Andreas Will
andreas.will@ub.uni-muenchen.de
+49 89 2180 77065

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Unitag Dezember 2023

10.01.2024

Am 8. Dezember 2023 besuchte eine Schülergruppe unsere Fakultät im Rahmen des Unitags der LMU.

Der Unitag ist eine Veranstaltung der LMU, bei der eine Gruppe von ausgewählten Oberstufenschülerinnen und -schülern aus Gymnasien in Oberbayern im Verlauf eines Semesters die verschiedenen Fakultäten der Universität besucht. Am 8. Dezember 2023 war die Gruppe zu Gast an den Departments Chemie und Biochemie.

Die Schülerinnen und Schüler lernten unser kombiniertes Chemie/Biochemie-Studium und unser Lehramtsstudium kennen, nahmen an einer Vorlesung teil und führten mit Begeisterung selbst Experimente in verschiedenen Laboren durch.

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Mikroskopie: Überwindung der traditionellen Auflösungsgrenze für das schnelle Tracken von Molekülen

14.02.2024

Forschende der LMU haben eine innovative Methode entwickelt, um schnelle dynamische Prozesse zwischen Molekülen auf der molekularen Ebene zu verfolgen.

Fiona Cole und Jonas Zähringer, Erstautoren der Publikation, bei der Justierung eines Fluoreszenz-Mikroskops. © LMU

Abläufe in unserem Körper sind durch das Zusammenspiel verschiedener Biomoleküle, wie etwa von Proteinen und DNA, geprägt. Diese Prozesse finden in einem Bereich von oft nur wenigen Nanometern statt. Sie lassen sich somit mit Fluoreszenzmikroskopie nicht mehr beobachten, deren Auflösungsgrenze aufgrund der Lichtbeugung bei etwa 200 Nanometern liegt. Befinden sich zwei Farbstoffe, mit denen man Biomoleküle markiert, näher zusammen als diese optische Grenze, kann man ihre Fluoreszenz unter dem Mikroskop nicht mehr unterscheiden. Da diese jedoch zur Lokalisierung der Farbstoffe herangezogen wird, ist eine korrekte Positionsbestimmung unmöglich.

Klassischerweise wird die Auflösungsgrenze in super-auflösenden Mikroskopiemethoden umgangen, indem man die Farbstoffe zum Blinken bringt und ihre Fluoreszenz wortwörtlich an- und wieder ausschaltet. So wird die Fluoreszenz zeitlich getrennt und damit unterscheidbar, was Lokalisationen unterhalb der klassischen Auflösungsgrenze ermöglicht. Für Anwendungen, in denen schnelle dynamische Prozesse untersucht werden, hat dieser Trick jedoch einen entscheidenden Nachteil: Das Blinken sorgt dafür, dass mehrere Farbstoffe nicht gleichzeitig lokalisiert werden können. Das verschlechtert die zeitliche Auflösung bei der Untersuchung dynamischer Prozesse, die unter Beteiligung mehrerer Biomoleküle stattfinden, erheblich.

Unter der Leitung von LMU-Chemiker Professor Philip Tinnefeld und in Kooperation mit Professor Fernando Stefani (Buenos Aires) haben Forschende der LMU mittels pMINFLUX multiplexing nun einen eleganten Ansatz entwickelt, um dieses Problem zu lösen. Die Methode wurde kürzlich im Fachmagazin Nature Photonics veröffentlicht. MINFLUX ist eine super-auflösende Mikroskopiemethode, die Lokalisationen mit Präzisionen von nur einem Nanometer ermöglicht. Im Gegensatz zu konventionellem MINFLUX registriert pMINFLUX die Zeitdifferenz zwischen der Anregung der Farbstoffe mit einem Laserpuls und der daraus folgenden Fluoreszenz in Sub-Nanosekunden-Auflösung. Das ermöglicht neben ihrer Lokalisation Einblicke in eine grundlegende Eigenschaft der Fluoreszenzfarbstoffe: ihre Fluoreszenzlebensdauer. Diese beschreibt, wie lange es im Schnitt dauert, bis ein Farbstoffmolekül nach seiner Anregung fluoresziert.

Die Funktionsarchitektur, die sich selber baut

„Die Fluoreszenzlebensdauer hängt vom verwendeten Farbstoff ab“, erklärt Fiona Cole, Erstautorin der Publikation. „Wir haben Unterschiede in der Fluoreszenzlebensdauer bei Verwendung verschiedener Farbstoffe genutzt, um die Fluoreszenz den unterschiedlichen Farbstoffmolekülen zuzuordnen, ohne dass ein Blinken und eine damit verbundene zeitliche Trennung nötig ist“. Die Forschenden adaptierten hierfür den Lokalisierungsalgorithmus und bauten ein multiexponentielles Fit-Model ein, um die gewünschte Auftrennung zu erreichen. „Das hat uns erlaubt, die Position mehrerer Farbstoffe gleichzeitig zu bestimmen und so schnelle dynamische Prozesse zwischen mehreren Molekülen mit nanometergenauen Präzisionen zu untersuchen“, fügt Jonas Zähringer, ebenfalls Erstautor, hinzu. Die Forschenden demonstrierten ihre Methode durch das genaue Tracken zweier DNA-Stränge während des Wechsels zwischen verschiedenen Positionen auf einer DNA-Origami-Nanostruktur, die Auftrennung von Translations- und Rotationsbewegungen einer DNA-Origami-Nanostruktur und die Messung des Abstandes zwischen den Antigen-Anbindestellen von Antikörpern. „Das ist jedoch erst der Anfang“, so Philip Tinnefeld. „Ich bin mir sicher, dass pMINFLUX multiplexing mit seiner hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung in Zukunft neue Erkenntnisse über Proteininteraktionen und andere biologische Phänomene liefern wird."

INFO: Fiona Cole, Jonas Zähringer, Johann Bohlen, Tim Schröder, Florian Steiner, Martina Pfeiffer, Patrick Schüler, Fernando D. Stefani & Philip Tinnefeld: Super-resolved FRET and co-tracking in pMINFLUX. Nature Photonics 2024

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Theoretische Chemie: Simulation der molekularen Ursprünge des Lebens

05.03.2024

Mit einem sogenannten Hyperreaktor gelingt es LMU-Chemikern, hochkomplexe Verflechtungen chemischer Reaktionen effizient unter realistischen Bedingungen zu berechnen.

ACS Central Science supplementary cover

Molekulare Reaktionsnetzwerke, welche die unterschiedlichen Reaktionsmöglichkeiten eines Systems aufzeigen, sind von zentraler Bedeutung für die Chemie und Biochemie. Prominente Beispiele verzweigter Netzwerke sind die molekularen Ursprünge des Lebens; man denke nur an das weithin bekannte „Ursuppen“-Experiment (Miller-Urey-Experiment) von 1953 zum Entstehen organischer Moleküle in der frühen Erdatmosphäre oder an die Bildung von Molekülen im interstellaren Raum. Solche Reaktionsnetzwerke zu verstehen, vorherzusagen und letztlich zu berechnen ist eine hochkomplexe Aufgabe. Mit der Entwicklung eines sogenannten Hyperreaktors verfolgt das Team um Christian Ochsenfeld, Professor für Theoretische Chemie an der LMU, genau dieses anspruchsvolle Ziel.

Mit den Mitteln der Theoretischen Chemie lassen sich solche Reaktionsnetzwerke simulieren. Eine zentrale Herausforderung dabei ist die Komplexität der Potentialhyperflächen chemischer Systeme mit zahlreichen Minima sowie verbindenden Sattelpunkten. Letztere stellen Energiebarrieren dar, die es für eine chemische Reaktion zu überwinden gilt. Vereinfacht kann man sich diese Potentialhyperfläche als eine Gebirgslandschaft vorstellen, wobei die Täler unterschiedlichen Molekülen beziehungsweise Strukturen und die Berge den zu überwindenden Energiebarrieren entsprechen.

Die Schwierigkeit der häufig sehr hohen Energiebarrieren wurde in ersten Ansätzen durch Simulation unter periodischen Kontraktionen (Druck) sowie sehr harschen Reaktionsbedingungen wie extrem hohen Temperaturen vermieden, um die chemischen Reaktionen zu erzwingen. Das allerdings führte auch zu unrealistischen Reaktionen und Fragmentierungen. Im Gegensatz hierzu erlaubt der neue Hyperreaktor der Ochsenfeld-Gruppe eine Erforschung der komplexen Reaktionsnetzwerke unter milden Bedingungen. Dafür lassen sich periodische Kontraktionen des molekularen Systems simulieren und mit der Erkundung des chemischen Raumes auf geglätteten Potentialflächen koppeln.

Anwendungsbeispiele des Hyperreaktors wie die Berechnung der nicht-enzymatischen DNA-Nukleotidsynthese, die experimentell in der Gruppe von Oliver Trapp, Professor für Organische Chemie an der LMU, erforscht werden, oder auch die Synthese von Glycinal, Acetamid und Carbamidsäure in interstellarem Eis bei -263°C, geben erste Eindrücke der neuen Berechnungsmöglichkeiten. Insbesondere in Kombination mit neuen rund 1000-fach schnelleren quantenchemischen Methoden, die ebenfalls im Arbeitskreis Ochsenfeld entwickelt wurden, eröffnet der Hyperreaktor neue Perspektiven für das Erkunden komplexer Reaktionsnetzwerke sowie die Erforschung vielfältiger chemischer und biochemischer Synthesewege.

Alexandra Stan-Bernhardt, Liubov Glinkina, Andreas Hulm, Christian Ochsenfeld: Exploring Chemical Space Using Ab Initio Hyperreactor Dynamics; ACS Central Science 2024

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Ribosomen: Molekularer Keil hilft beim Recycling

01.03.2024

Forschende der LMU und der Stanford University zeigen, wie Zellen Proteinfabriken am endoplasmatischen Retikulum regenerieren.

Das Protein UFM1 wirkt als molekularer Keil mit dessen Hilfe der Kanal Sec abgespalten wird. © T. Becker, Nature 2024

Die Synthese von Proteinen in der Zelle, die Translation, ist ein zentraler Prozess des Lebens. Dabei wird der genetische Code des Erbguts in die Aminosäuresequenz der Proteine übersetzt. Der Vorgang ist komplex – und wird seit Jahrzehnten im Detail untersucht.

Durchgeführt wird die Proteinbiosynthese von speziellen molekularen Maschinen, den Ribosomen, die aus einer großen und einer kleinen Untereinheit bestehen. Am Ende der Proteinbiosynthese müssen diese Proteinfabriken in ihre Einzelteile zerlegt (recycled) werden, damit sie die nächste Runde der Translation durchlaufen können.

Jetzt hat ein Team um Professor Roland Beckmann, Dr. Thomas Becker und Ivan Penchev vom Genzentrum der LMU zusammen mit Forschenden der Stanford University um Professor Ron Kopito gezeigt, wie das Recycling von Ribosomen, die am sogenannten endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert sind, abläuft. Sie entschlüsseln dabei die Rolle eines Enzyms, einer speziellen E3-Ligase, die eine kleine Proteinmodifikation namens UFM1 mit der großen ribosomalen Untereinheit verknüpft, als zentralen Mechanismus des Recyclings. Details der Untersuchung wurden im renommierten Fachmagazin Nature veröffentlicht.

Detaillierte Einblicke in das Recycling von Ribosomen

Zu finden sind Ribosomen meist frei im Zytoplasma. „Hier wissen wir recht genau, wie das Recycling funktioniert“, sagt Becker. Teilweise sind sie jedoch am endoplasmatischen Retikulum zu finden, einer Membran, welche die Zelle durchzieht.

Viele Proteine entstehen zwar im Zytosol, müssen dann aber in andere Organellen gebracht werden, beispielsweise in das Mitochondrium, in Chloroplasten und in viele mehr. Wird ein Protein an der ER-Membran synthetisiert, so wird die gesamte Translationsmaschinerie auf die ER-Membran gedockt. Dies erfolgt mit Hilfe eines Protein-leitenden Kanals (SEC61), der Proteine schon während ihrer Synthese durch die Membran schleusen oder in die Membran einlagern kann.

Nach Abschluss der Translation bringt das einen weiteren Recycling-Schritt mit sich, der spezifisch für die ER-Membran ist: Am Ende muss die große Untereinheit des Ribosoms vom Protein-leitenden Kanal wieder abgelöst werden. Beckmanns Team konnte nun zeigen, wie dieser Teilschritt abläuft: Wenn die Translation abgeschlossen ist, wird die große Untereinheit der Ribosomen von der E3-Ligase erkannt. „Sie platziert – bildlich gesprochen – einen kleinen Keil, das Protein UFM1, an der großen Untereinheit“, erklärt Becker. „Dadurch bildet sich ein stabiler Komplex aus der modifizierten 60S-Untereineinheit und der E3-Ligase aus. Das führt zeitgleich dazu, dass die große Untereinheit sich von SEC61 ablöst. Dies ist ein sehr wichtiger Schritt, um die große Untereinheit wieder im Zytosol für die nächste Runde verfügbar zu haben.“

Paul A. DaRosa, Ivan Penchev, Samantha C. Gumbin, Francesco Scavone, Magda Wąchalska, Joao A. Paulo, Alban Ordureau, Joshua J. Peter, Yogesh Kulathu, J. Wade Harper, Thomas Becker, Roland Beckmann & Ron R. Kopito: UFM1 E3 ligase promotes recycling of 60S ribosomal subunits from the ER. Nature 2024