ERC Grant für Prof. Lukas Milles

Protein-Mechanik effizienter bestimmen

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Prof. Lukas Milles ist Professor für De-novo-Protein-Design, leitet eine Arbeitsgruppe am Genzentrum der LMU und ist Mitglied im Exzellenzcluster BioSysteM . Er forscht daran, wie sich mithilfe von Künstlicher Intelligenz völlig neue Proteine mit spezifischen Eigenschaften konstruieren lassen.

Mechanische Kräfte, die die Wechselwirkungen und Faltung von Proteinen steuern, spielen in der Biologie eine zentrale Rolle. Sie bestimmen das Schicksal von Zellen und sind entscheidende Faktoren bei Infektionsprozessen von Krankheitserregern und der Immunantwort darauf. Insbesondere sogenannte Catch Bonds sind bei diesen Prozessen wichtig. Catch Bonds sind atypische Bindungen, die ihre Lebensdauer unter mechanischer Kraft verlängern, obwohl man intuitiv erwarten würde, dass sich die Lebensdauer unter Kraft verkürzt.

„Derzeit verfügen wir weder über Modelle noch über ausreichend große Datensätze, um eine Catch-Bindung allein anhand der Proteinstruktur vorherzusagen, geschweige denn neue Catch-Bindungen künstlich zu konstruieren“, so Milles. Deswegen untersuche man die Protein-Mechanik experimentell im Labor: Mit Einzelmolekül-Kraftspektroskopie (SMFS) kann man die beteiligten Kräfte sehr genau untersuchen, sie ist zwar präzise, jedoch sehr langsam und aufwendig. Entsprechend wenige Protein-Interaktionen sind deshalb mit dieser Technik bislang vermessen worden. Eine Datenbank mit Proteinen, die in den letzten 30 Jahren mittels SMFS charakterisiert wurden, enthält kaum mehr als 85 Einträge.

Das übergeordnete Ziel von PHENOMECHANICAL (Phenotyping of protein mechanics Libraries to unravel the design principles of catch bonds) ist es deswegen, eine umfassende Bibliothek mit Datensätzen zu Tausenden Protein-Protein-Wechselwirkungen zu erstellen. Dafür will Milles eine Methode etablieren, die mechanische Kräfte zwischen Proteinen mit hohem Durchsatz vermessen kann: „Die zentrale Innovation besteht darin, die Lebensdauer einer Bindung mit einer DNA-Sequenzierung zu verknüpfen, indem der Phänotyp mit dem sequenzierbaren Genotyp gekoppelt wird.“ Die Auflösung wird mit etablierten Ansätzen vergleichbar sein, der Durchsatz jedoch um mindestens zwei Größenordnungen beschleunigt.

Genau dieser erhöhte Durchsatz wird genutzt, um die Konstruktionsprinzipien von Catch Bonds mithilfe von De-novo-Proteindesign zu identifizieren. „Letztendlich ist es mein Ziel, künstlich designte Catch Bonds mit anpassbarer Lebensdauer zu entwickeln, die in neuen Biomaterialien oder als synthetische Zellrezeptoren Anwendung finden könnten“, so Milles. „Die Kombination von Protein-Design und Hochdurchsatz-Analysen wird große Datensätze zur Proteinmechanik liefern, die für Machine-Learning-Ansätze geeignet sind und dadurch möglicherweise Wege eröffnen, das Catch-Bonding-Verhalten allein aus der Proteinstruktur vorherzusagen.“